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阿司匹林的抗栓作用与应用(解用红教授)
浏览次数:1911  发布时间:2014-03-18  返回

当前心、脑血管疾病是国人死亡的第一主要原因。虽然心脏血管搭桥和血管内支架的开展与应用挽救了成千上万该病患者的生命,但是对于已患心、脑血管疾病的患者首要的应该是科学有效地预防突发事件的发生,长期小剂量服用阿斯匹林是目前广泛应用的预防措施之一。

小剂量阿斯匹林何以可预防心、脑血管疾病突发事件的发生?这需要从心、脑血管疾病的发病机制,心、脑小动脉血管内凝血及血栓形成的机理和阿斯匹林的抗血栓药物作用谈起。

心、脑血管疾病的主要危险是由动脉粥样硬化发展所致的心肌梗死和脑栓塞,而脑出血虽然也和脑动脉粥样硬化存在一定的关系,但是更主要是与高血压相关。动脉粥样硬化是一个多病因所致的长期病理过程,由于以胆固醇酯为主的脂质在动脉内皮下的堆积而形成动脉粥样硬化斑块,造成动脉管腔的逐渐狭窄和心、脑功能的减退。而动脉粥样硬化斑块的突然破裂等原因所引发的血小板黏附与聚集及凝血系统的激活,是机体维护脉管系统结构完整性的一种生理性防护反应,但过度的反应所产生的闭塞性血栓可以导致组织一过性缺血甚至坏死,形成非致死性或致死性突发事件

血液在血管内奔流不息为机体组织和细胞提供赖以生存的营养和氧气。血液在血管内不能凝固,但在组织受损和血管破裂时又必须及时凝固止损。在这复杂微妙生理过程中,涉及许多促凝和抗凝的因素,其中促进(反之抑制)血小板聚集和由其引发的凝血及血栓形成发挥了关键作用。

血小板的聚集受许多因素调节,其中最重要的是前列腺素和血栓素(又称凝血戊烷)。前列腺素和血栓素具有若干特征:首先,前列腺素和血栓素的特点是细胞内水平低,半衰期短和生理作用极强,可以归纳为局部激素。前列腺素和血栓素等虽然同样具有激素的特征,但是它们既不属于蛋白多肽激素,也不属于类固醇激素。它们的前体均为多不饱和脂肪酸,主要是二十碳不饱和脂肪酸(如花生四烯酸),故又称为二十碳烷酸衍生物。但是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)同样也可以合成上述激素,所以依其前体称为脂肪酸源激素更为合适。

其次,前列腺素和血栓素的作用均显示有明显的组织器官多元性和生理作用的复杂性:如血管内皮等细胞只能合成前列腺素,却不能合成血栓素;而血小板等可以合成血栓素,却不能合成前列腺素。二者均可对心血管、呼吸、消化和生殖等系统组织发挥作用,同时其可作用于炎症、过敏、血凝和免疫等多种生理与病例过程。

第三,前列腺素不仅可以扩张冠状动脉血管,而且是血小板聚合的强有力的抑制剂,具有防止凝血和血栓形成的作用;而血栓素与前列腺素作用相反,其不仅可以收缩冠状动脉血管,而且可以促进血小板的聚合,促进凝血和血栓的形成。

第四,前列腺素和血栓素虽然作用完全对立,但是它们却有共同的前体和部分相同的合成途径:其前体均为多不饱和脂肪酸(如花生四烯酸),其早期均经过环加氧酶(COX)催化生成中间产物PGG2和PGH2。 在血管内皮细胞PGG2和PGH2 经前列环素合酶的催化可以合成前列环素(PGI2后者是至今发现的活性最强的内源性血小板聚集抑制剂;但在血小板PGG2和PGH2血栓素A2(TXA2)合酶催化合成为TXA2其具有强烈的促血小板聚集作用。内皮细胞产生PGI2与血小板产生TXA2之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。

     阿司匹林具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用早已为人们熟知,近半个世纪以来长期、小剂量服用阿司匹林可以预防心梗、脑梗死和降低结肠癌发病率的研究报告可谓是百年老树开新花。

阿斯匹林可以使环加氧酶活性中心的丝氨酸位点乙酰化从而阻断该酶催化位点与底物的结合,导致该酶永久失活。如前所述,环加氧酶是前列腺素和血栓素合成初期共同途径的催化酶。但是不同组织细胞的环加氧酶对阿斯匹林的敏感性有所差别:血小板没有细胞核不能重新合成酶,血小板的环加氧酶一旦失活就不能重新生成,因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的,直到血小板重新生成;而血管内皮细胞是有核细胞,失去活性的环加氧酶可在数小时内重新合成。总体来说阿司匹林可充分抑制血小板具有促栓活性的TXA2的合成,而对内皮细胞具有抗栓活性的PGI2影响不大。因此小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用。 

在确认了小剂量阿司匹林的抗栓作用后,随即出现两个问题,一是服用剂量,二是服用人群。

适当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。任何药物在发挥积极功能的同时,也存在毒副作用。阿司匹林的不良反应主要有:出血并发症,胃肠道刺激症状,腹泻及皮疹等,阿司匹林引起的出血主要表现为胃肠道出血。综合基础和临床的多数研究发现,较低剂量(75~100 mg/d)的阿司匹林就可以达到对血小板环加氧酶的最大抑制,因为在该剂量时血小板环加氧酶的化学修饰抑制已经达到饱和。继续加大阿司匹林的服用量只会增强对有核细胞(如胃肠道组织)环加氧酶的抑制,表现为抗炎作用增强和胃肠道出血等不良反应而抗栓作用没有明显增加。肠溶阿司匹林在给药3~4小时后血浆浓度达值,其血浆半衰期是15~20分钟。虽然阿司匹林从循环中快速清除,但其对血小板的抑制作用持续血小板的整个生命周期。血小板的寿命约7~10天,每天约有10%的血小板重新生成,每天1次的阿司匹林足以维持对血小板TXA2生成的抑制。

阿司匹林主要用于预防和治疗动脉粥样硬化血栓事件,动脉粥样硬化血栓风险越高的患者,服用阿司匹林的净获益就越大。随着血栓事件风险的降低,服用阿司匹林的净获益逐渐降低,甚至可能出现意外的副作用。国内的一项研究报告显示阿斯匹林在心、脑血管病患者的二级预防中,可以有效降低心血管事件风险25%,其中非致命心肌梗死下降1/3,非致命卒中下降1/4,所有血管事件下降1/6。在急性心脑血管病阿斯匹林治疗每1000人/年可以减少40例急性心肌梗死和10例急性缺血性卒中发生,而代价仅为每1000人治疗一年增加出血性卒中0.2人。但是在一级预防阿斯匹林组每治疗1000例比安慰剂组减少严重心血管事件0.6例而增加出血0.3例。二级预防组用药组每1000例比安慰组减少严重心血管事件15例而增加出血1.9例。由此可见一级预防的疗效是总体获益,但仅为二级预防疗效的1/25

 
 
 
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