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酒精依赖相关基因的遗传多态性
浏览次数:1894  发布时间:2010-10-27  返回

贺艮峰, 钟树荣, 景强
昆明医学院法医学院,昆明 650031
摘要:酒精依赖综合征受到复杂的生理、心理、个体遗传及环境等诸多因素的影响。有关研究已经证实了某些候选基因和酒精依赖密切相关。本文主要对与酒精依赖相关的酒精代谢关键酶(乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶以及细胞色素P450 2E1)基因以及调节神经递质作用的酶和受体(儿茶酚氧位甲基转移酶,多巴胺受体D2、D4,μ阿片受体)基因遗传多态性研究作一综述。
关键词:酒精依赖,遗传, 基因,多态性

Genetic polymorphism for genes of alcohol dependence
HE Gen-Feng, ZHONG Shu-Rong, JING Qiang
Department of Forensic Medicine , Kunming Medical College, Kunming, China. 650031

Abstract: Alcohol dependence is a complex disorder which is influenced by physiological, psychological, environmental factors and individual inheritance and so on. Several candidate genes associated with alcohol dependence risk have been identified. The review focuses on several related genes that control alcohol metabolism such as alcohol dehydrogenase, aldehyde dehydrogenase, cytochrome P450 2E1 and regulate neurotransmission such as catechol-O-methyltransferase, dopamine receptors D2 and D4, and mu opioid receptor.
Keywords: alcohol dependence, heredity, gene, polymorphism

酒精依赖综合征(alcohol dependence syndrome, ADS)指反复大量饮酒引起的特殊心理状态,表现为对酒精的渴求和经常需要饮酒的强迫性体验,可连续或间断出现,停止饮酒常出现戒断症状,是饮酒导致对酒精的精神或躯体依赖。适当的饮酒有利于社会交往,流行病学研究的资料表明少量饮酒在一定程度上有利于身体健康。但是饮酒过量、酗酒则会引起机体的生理异常或组织器官严重的病理状态,长期酗酒使肿瘤及心血管疾病、肝硬化发病率增高。虽然酗酒与社会和文化的因素相关,但传统的多因子疾病研究方法如家系调查、双生子和寄养子等经典的群体遗传学以及大样本前瞻性研究,神经生理与神经化学研究都表明遗传因素在酒依赖发病过程中起重要作用。 据报道近亲之间的酗酒习性有很高的一致性,不同种族间的酒精适应能力有很大差异。动物模型研究也证实动物对乙醇的敏感性存在先天性差异, 其嗜酒特征可以稳定遗传。相关研究已经报道了很多与药物依赖有关的候选基因,但是研究结论不相一致。在酒精依赖的研究报告中,乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)和乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH),已经被证实是能影响饮酒依赖性和醉酒等饮酒行为的基因,而许多与酒精中毒关系密切的候选基因例如:细胞色素P450 2E1基因(cytochrome P450 2E1, CYP450 2E1)以及多巴胺受体D2、D4 (dopamine receptor D2, D4, DRD2, DRD4)等的研究结果目前还有争议。目前已证实酒精依赖的遗传倾向是由多基因决定的,随着分子遗传学的快速发展,遗传因素在酒精依赖中的作用将越来越得到公认和关注。

1 乙醇代谢相关基因与酒精依赖

酒精中的主要成份为乙醇。饮酒后,乙醇在体内主要通过胃和小肠吸收进行代谢,在体内的乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)、微粒体乙醇氧化酶系包括细胞色素2E1(CYP2E1)酶的参与下进行。大部分乙醇主要经ADH 作用生成乙醛,再经乙醛脱氢酶作用生成乙酸,然后进入氧化循环反应,最终代谢生成二氧化碳和水。一部分的乙醇则由微粒体的细胞色素2E1酶代谢。部分以原形经呼吸道、尿液、汗液直接排出。

1.1 ADH、ALDH基因与酒精依赖

人群中发现有7种多态性的ADH(ADH1-ADH7),其中ADH2在酒精代谢过程中有很重要的作用,对于其遗传多态性的研究也较多。人类ADH2基因位于4号染色体,有3个等位基因ADH2*1、ADH2*2、ADH2*3。ADH2*1 在第3外显子处发生G143A点突变形成ADH2*2,在ADH2*1 第9外显子处发生T1107C点突变形成ADH2*3。ADH2*1为野生型,表达产物缺乏乙醇脱氢酶活性,ADH2*2和ADH2*3具有正常的乙醇脱氢酶活性。ADH2*2 基因表达产物的生物活性是ADH2*1的40倍,ADH2*3 表达产物的生物活性亦证明高于ADH2*1表达产物。
人类ALDH 基因家族中有12个成员,其中ALDH2 是和酒依赖密切相关并具有多态性的主要代谢酶,在亚洲人群有高度遗传多态性。ALDH2基因位于染色体12q24.2,在第12外显子出现碱基替换(G→A)突变位点,这个单碱基的突变导致ALDH2第487位置发生了谷氨酸到赖氨酸的替换,从而使ALDH2丧失酶活性。ALDH2 基因在人群中有2个等位基因分布,野生型的ALDH2*1 型和突变型ALDH2*2。ALDH2*1 的表达产物具有生物活性,而ALDH2*2 的表达产物几乎没有生物活性。基因型ALDH2*1/ ALDH2*2 个体和ALDH2*2/ ALDH2*2 个体ALDH无活性或活性极弱,这两种基因型个体可使乙醛在体内堆积。
携带ADH2*2 和ALDH2*2(乙醇清除-乙醛蓄积型) 的个体饮酒后,血液中乙醛的浓度峰值及持续时间均大于携带ADH2*1 和ALDH2*1(乙醇蓄积-乙醛清除型) 基因的个体。 乙醛促进儿茶酚胺类分泌,可出现烦躁不安、心动过速、面部潮红等,对酒依赖患病可起到一定的被动保护作用。 ADH2*1/*1 型在酗酒者中频率高,ADH3*2 等位基因的个体易产生酒精依赖、酒精中毒,酒精成瘾群体ADH2*1、ADH3*2基因型比例偏高。在嗜酒人群中基因型ALDH2*1/ ALDH2* 1分别高于ALDH2*1/ ALDH2*2 和ALDH2*2/ ALDH2*2。Crabb等研究发现日本人群中ALDH2 基因型对应脸红反应表型,无论携带无活性的ALDH2*2 是杂合子还是纯合子,ALDH2 都没有活性。ALDH2 基因多态性是影响饮酒行为的最有特征的遗传因素,可以影响饮酒行为[16]。研究显示ADH 基因的多态性频率分布与酒精依赖的关系在不同的人群中差异很大。在日本、韩国、中国大陆及台湾地区等一些国家和地区的研究证实,在东南亚人群中纯合的ADH2*2/ADH2*2 分布呈高度优势。而ADH2*3 主要在非洲裔美国人中被发现,Ehlers研究发现,具有ADH2*3 等位基因的人产生酒依赖的危险因子较低 。但又有研究指出ADH 多态性是与ALDH2 基因连锁才能表现出与饮酒行为相关。而ALDH2*2在不同地区或民族也可能会有不同的频率分布,罗怀容等在检测中国武汉汉族群体后发现ALDH2*2 频率是12%。还有研究检测到亚洲人群中携带ALDH2 杂合子及纯合子基因型总和约5O%,与亚洲人群中有脸红反应的表型一致。

1.2 CYP450 2El基因与酒精依赖

CYP450 2El 是细胞色素P450的乙醇诱导形式,在乙醇非ADH氧化途径中起重要作用。CYP450 2El 的表达受乙醇浓度影响,在过去的研究中已比较肯定地认为乙醇对CYP2E1 活性有明显的诱导作用,而且个体活性在诱导激活前后差异较大,慢性酗酒可诱导CYP450 2El 在体内升高20倍左右,成为乙醇的主要代谢酶。乙醇对CYP2E1 酶的诱导有两种方式,当血液中乙醇浓度低时,对CYP2E1 的诱导主要是增加mRNA 翻译的效率或翻译后蛋白的稳定,从而增加CYP2E1 的活力和蛋白的水平;当血液中乙醇浓度高时,则增加CYP2E1 基因的转录和增加CYP2E1 mRNA 的稳定,从而使CYP2E1 mRNA 的水平增加。CYP450 2El 存在有基因多态性,并且其多态性与酒精依赖的易感性紧密联系。CYP2E1 基因位于人类第10号染色体上,大小约11.4kb,存在6个限制性酶切位点[24],它们分别是5′端编码区TaqI, DraI, RsaI, MspI 位点和5′端非编码区的RsaI 和PstI 位点。位于第6内含子的DraI 和5′端非编码区的RsaI/PstI 位点多态性影响CYP2E1 的表达。DraI-RFLP位点:CYP2E1 基因座第六内含子DraI 限制性内切酶酶切部位等位基因D(为野生型等位基因),因T7668A突变致DraI 内切酶酶切部位消失成为变异型等位基因C,等位基因C可以增强CYP2E1表达;RasI-RFLP位点:CYP450 2El 限制性酶Rsal/ Pstl 酶切位点多态性形成3种基因型:A 型(纯合子c1/ c1)、B 型(杂合子c1/ c2)和C型(纯合子c2/ c2)。正常人以A 型为主, B 型次之, C 型罕见,研究表明不同的RasI 等位基因型表达可以影响CYP450 2El 活性,C型基因增强子活性是A型增强子活性的10倍,说明c2等位基因使其活性增加。有关研究报道证实c2等位基因在日本人、墨西哥裔美国人群中是酒依赖患者患病的危险因子,并且RasI 位点多态性和DraI位点多态性存在连锁不平衡。不同基因型在不同个体和不同人类群体中表达有差异,表达产物活性不同,导致对酒精依赖的易感性不同。

2 神经递质系统相关基因与酒精依赖

& 2.1 儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因与酒精依赖

COMT 是具生物活性或毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶,也是中枢神经系统外多巴胺的主要降解酶。乙醇代谢所产生的乙醛促进儿茶酚胺类分泌,可出现烦躁不安、心动过速、面部潮红等,多巴胺、5-羟色胺释放可致神经精神症状的发生。研究表明,编码儿茶酚胺受体蛋白和儿茶酚胺类代谢酶的基因具有多态性,所表达的不同结构的受体蛋白和酶的自身稳定性和与儿茶酚胺的亲和性不同,从而可以影响儿茶酚胺所致的生理效应,因而推测它可能与酒精依赖的遗传易感性有关。人类COMT 基因定位于22号染色体长臂22q11.2,该基因有6个外显子,2个启动子,2个开放性阅读框(ORF)。现已了解到,膜结合性MB-COMT、可溶性S-COMT的分子量分别是1.5 kD和1.3 kD,COMT 活性与其热不稳定性密切相关,人类COMT 基因第4外显子存在一个G→A点突变,使其编码的S-COMT 的第108位的缬氨酸(Val)被甲硫氨酸(Met)取代,与此相对应MB-COMT 的158位缬氨酸被甲硫氨酸(Val-158-Met)取代,便可引起COMT 热不稳定性改变,从而导致COMT活性改变。Val-COMT 和Met-COMT 等位基因分别与酶活性的高、低有关,前者使酶活性增高3-4倍,当其108 位氨基酸为Met时, 该酶的活性变为不耐热, 即使在生理条件下, 其活性也大大降低。Val/Val 基因型的酶具有高活性,Val/Met 基因型的酶具有中度活性,而Met/Met 基因型的酶活性低。
Tiihonen 等研究发现I型(25 岁以后出现)酒精成瘾患者当中A等位基因频率明显高于对照组,提示低活性的个体可能易患酒精依赖。有研究发现中国人COMT 等位基因以G为主,占73%,基因型以野生型G/G 为主,占52% ,而低活性的突变型纯合子A /A 只占5% ,杂合子G/A 占43%。中国汉族人群COMT 基因高活性的等位基因、高活性的基因型明显高于西方人种, 说明COM T 基因多态性东方人和西方人种间存在明显差异。到目前为止已发现COMT 基因编码区至少有8个单核苷酸多态变异,变异可导致COMT 基因对某一限制性内切酶酶切位点的多态性,这为采用基因分析技术对COMT 基因进行分析提供了基础。

2.2 多巴胺受体D2基因与酒精依赖

脑内多巴胺能神经细胞主要定位于中脑的黑质致密区、中脑腹侧被盖区、下丘脑及脑室周围。在人类多巴胺投射通路有6个部分,其中长纤维投射系统包括:黑质一纹状体系统,中脑一皮层系统和中脑一边缘系统。中脑一边缘系统是介导奖赏效应的关键回路,胞体位于腹侧被盖区,神经纤维上行路经内侧前脑束,投射至伏隔核、终纹床核、隔核、嗅结节、杏仁核和前额叶。奖赏效应在成瘾行为中有很重要的作用,中脑边缘多巴胺系统的愉快中枢,几乎参加了所有滥用物质的奖赏效应,大多数滥用物质包括酒精均具有正性加强作用。酒精可以引起多巴胺释放的非自然奖赏效应,目前有充分的实验证据表明多巴胺受体缺失、酒精依赖、对奖赏刺激的敏感性降低这三者之间有关联,多巴胺D2受体减少或缺失可使个体的酒精依赖阈值降低。而多巴胺受体活性增加时,酒精的强化作用随之增强,临床工作中D2受体拮抗剂可以用于酒精依赖的治疗,还发现它们能抑制对酒精的强化作用。编码D2受体的DRD2 基因位于染色体11q23区,全长270kb,共有8个外显子,其中外显子1(非编码区) 和其它外显子间有250kb的间隔。关于D2多巴胺受体基因(DRD2)的一些连锁和相关分析,提示这个高敏位点存在于人类酒精中毒基因中。在酒精中毒的早期,多巴胺D2受体基因表达增加,有人认为DRD2 微卫星重复次数增多的等位基因可能导致受体基因表达水平下降,受体数目减少,最终导致多巴胺系统功能低下;也有学者认为DRD2微卫星重复次数增多的等位基因可能导致受体蛋白质对酒精更加敏感。对DRD2 受体基因的差异增加酒依赖的易患性这一焦点,已做过了大量的对照研究,其中一些研究主要集中在DRD2 的三个多态性系统:即TaqlA,Taq1B以及功能性-141C Ins/Del增强子系统,出现不同的研究结果。有的研究表明DRD2 受体基因的TaqlAI等位基因的不同与酒依赖的形成有关。Wisbeck发现酒精依赖者D2受体的功能降低不仅受饮酒的影响,而且多巴胺受体亚型基因编码与酒精依赖的易感性有高度的相关性[38]。Noble等研究报道在DRD2基因的多态性位点,A1(+)型 (A1A1/A1A2 基因型)和A1(-)型(A2/A2 基因型)在.对照组和酒精依赖组的基因型有明显的不同,A1(+)型与酒精依赖和物质依赖密切相关。Ishiguro等报道了-141C Ins/Del 基因多态性与酒精依赖密切相关, 在研究的日本酒精依赖患者中-141C Ins 等位基因占优势。韦丰等研究发现在汉族人群中多巴胺D2受体微卫星重复等位基因特别是(CA)15,在酒精依赖家系中的分布与对照相比有差异,DRD2 基因多态分布与酒精依赖患者相关,但二者之间的连锁未得到支持。总之,多巴胺受体在酒精成瘾行为中是起到相当重要作用的, 它的基因多态性是如何在成瘾行为中起作用的,还有待于进一步的研究证实。

2.3 阿片受体基因与酒精依赖

酒精依赖与人的兴奋特别是人的欣快感有关,内源性阿片犒赏通路参与奖赏效应可以引起人的欣快感。酒精的代谢产物乙醛与儿茶酚胺结合可以生成阿片类受体激动剂TIQ;酒精兴奋内源性阿片类物质如β-内啡肽的释放,间接兴奋阿片类受体,使摄入酒精能产生吗啡样效应;而且酒精还能提高阿片类受体对内源性阿片物质的敏感性。个体是否在饮酒后有内啡肽(阿片类)分泌的增加以及内啡肽受体存在的多态性影响了其自身的稳定性和亲和性,使具有某一类型的内啡肽受体的个体易产生欣快感,是研究焦点之一。β-内啡肽是主要由位于下丘脑弓状核神经元产生的一种内源性阿片肽,它和脑内阿片受体有极高的亲和性,并且发挥极强的阿片样活性,在物质依赖过程中发挥了重要作用。β2内啡肽是通过μ受体发挥生理学效应的,并通过内吞作用被神经元内的溶酶体水解而灭活。β2内啡肽作为μ受体的内源性配体,作用于伏核神经元,可以引起多巴胺释放增加,从而产生强大的奖赏效应,这是形成药物依赖及强迫觅药行为的生物学基础之一。所以μ受体发挥着重要作用,有动物模型研究发现μ受体基因与酒精依赖有遗传关系,μ受体基因敲除的小鼠不产生酒精依赖。并且在人阿片类受体基因的研究中已发现,μ阿片受体基因A118G突变使受体与内啡肽的亲和性提高3倍,G779A突变则降低了其亲和性,C17T、C1031G、G31A突变也影响受体本身的特点。关于这些多态性在饮酒人群中出现的频率的研究结果不很一致,有研究发现A1l8G等位基因是物质依赖中的一个普通的风险基因,并不是特定于某种成瘾物质。Bond等报道,A等位基因有可能是物质依赖的危险因子,而杜江等研究认为G等位基因与酒精依赖有阳性关联关系,但是G/G 纯合子基因型与酒精依赖无关联,与Szeto等研究结果一致。内啡肽的分泌量变化及相关受体基因多态性与酒精所致精神障碍、酗酒是否存在关系是值得探究的课题。
综上所述,个体的饮酒行为是一个复杂的机体活动,饮酒发生的精神、生理变化,应与多种遗传因素的协调作用有关。由于单一因素研究有一定的局限性,研究结果可能出现矛盾,不能全面和较准确的揭示事物的本质。应联合分析多个候选基因并结合地域,环境、民族等进行进一步的研究。
收稿日期:2007-10-04;修回日期:2008-01-17
基金项目:云南省自然科学基金项目(编号:2007C223M)资助[Supported by Natural Science Foundation of Yunnan Province(No.2007C223M)]
作者简介:贺艮峰(1980-),男,汉族,山西人,硕士研究生,研究方向:法医分子遗传学。 Tel:0871-5338831; E-mail:hgf613817@163.com
通讯作者:景强(1958-),女,汉族,四川人,教授,硕士,研究方向:法医分子遗传学。 Tel:0871-5338831; E-mail:zengshi6@public.km.yn.cn
《遗传》2008年第4期即将发表。

 

 
 
 
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